Doğum öncesinde bebeğin hastalıklarının araştırılması ve tanı konması için yapılan işlemlere prenatal tarama ve tanı yöntemleri denir. Tanı konmaya çalışılan hastalıklar arasında başta Down Sendromu olmak üzere kromozom hastalıkları, genetik hastalıklar, yapısal bozukluklar ve sendromlar yer alır. Prenatal tanı yöntemleri arasında ikili, üçlü, dörtlü tarama testleri, AFP gibi biyokimyasal yöntemler, cffDNA gibi genetik yöntemler, amniyosentez, kordosentez ve koryon villus biyopsisi gibi girişimsel yöntemler, ultrason ve MR gibi görüntüleme yöntemleri bulunur.

Prenatal testler dendiğinde akla ilk gelen Down Sendromudur. Down sendromunun prenatal taraması için yapılan ikili, üçlü ve dörtlü tarama testleri biyokimyasal testlerdir. Bu testlerin tanı koyma oranı %80-85 arasındadır.

Bu testler ile fetusta risk yüksek bulunursa tanı testleri uygulanır. Tanı testleri arasında en iyi bilinenler, amniyosentez, koryon villus biyopsisi ve kordosentezdir. Bu yöntemler ile Down sendromuna %100’e yakın oranda tanı koyulabilir. Ancak bu girişimsel testler yapıldığında %0,5 oranında bebek kaybı ile sonuçlanır.

Son yıllarda gün geçtikçe daha sık uygulanan cffDNA yöntemleri ile Down Sendromu %99’u geçen oranlarda saptanabilmektedir.

Prenatal Hastalıklar

Genetik Hastalıklar

Genler ve Kromozomlar

Down Sendromu

Down Sendromu Nedir

Tarama Testleri

Tarama Testlerinde Terimler

İkili Tarama Testi

Üçlü Tarama Testi

Tanı Testleri

Amniyosentez

Görüntüleme Yöntemleri

Ultrason

The post Prenatal Tanı appeared first on İzmir Karşıyaka Kadın Doğum Merkezi.

Frajil X sendromu, mental retardasyonun (zeka geriliği) X kromozomuna bağlı geçişinin en yaygın kalıtsal formudur.

Kalıtım

Frajil X sendromu, erkeklerde rastlanan bir hastalıktır. Kadınlar taşıyıcı olabilir. Taşıyıcı kadınlarda çok az belirti olma olasılığı vardır.

Belirti ve Bulgular

Erkeklerde orta derecede ve kadınlarda (taşıyıcı kadınların üçte birinde) hafif mental retardasyon (zeka geriliği), dikkat eksikliği/hiperaktivite, öğrenme güçlüğü, konuşma bozukluğu, sosyal kaygı, zayıf göz teması, el çırpma veya ısırma, dokunulmaya tepki, otistik davranış ve konnektif doku anomalileri (eklemlerde gevşeklik) izlenir. Fiziki bulgular olarak makroorşidizm (yetişkinlerde), uzun yüz, geniş alın, belirgin kulak ve çene izlenebilir.

FXTAS (Frajil X assosiyasyonlu tremor/ataksi sendromu, radyolojik bulguların saptanması gerekir) ve FMR1 kaynaklı POI (Primer Over Yetmezliği, 40 yaş öncesi adet görmenin kesilmesi ile seyreder) hastalarında FMR1 CGG tekrar sayısı premutasyon (55-200) aralığında bulunmaktadır.

Frajil X sendromlu hastaların %99’undan fazlasında FMR1 geni 5′ UTR bölgesinde bulunan CGG tekrar sayısında artış (200 den fazla) ve buna eşlik eden metilasyon artışına bağlı olarak gen ürününde fonksiyon kaybı oluşur.

FMR1 gen delesyonu ve nokta mutasyonları nadir olarak izlenebilmektedir. FMR1 full mutasyonlu kişilerin anneleri FMR1 mutasyon taşıyıcısıdır (full mutasyon veya premutasyon). Premutasyon taşıyıcıları FXTAS veya POI olma riski taşımaktadırlar ve Frajil X sendromlu çocuk sahibi olabilirler. Full mutasyon taşıyan kadınlar, X inaktivasyonunun durumuna bağlı olarak Frajil X sendromu bulguları verebilirler. FXTAS erkek hastalarının kız çocuklarının hepsi premutasyon taşıyıcısı olurlar.

FMR1 geni 5′ UTR bölgesinde bulunan CGG üçlü tekrar sayısı:

Normal: 5-44 CGG tekrarı (metilasyon yok)

Ara Sınırdaki Bölge : 45-54 CGG tekrarı (metilasyon yok)

Premutasyon (ön mutasyon): 55-200 CGG tekran (metilasyon yok)

Full mutasyon (Tam mutasyon): >200 CGG tekrarı (metilasyon var)

The post Frajil X Sendrom Araştırması appeared first on İzmir Karşıyaka Kadın Doğum Merkezi.

Başta üçlü, sonra ikili ve dörtlü tarama testleri ile başlayan Down Sendromu tarama macerasına 2010 yılından itibaren yepyeni bir test grubu katıldı. İkili, üçlü, dörtlü tarama testleri anne adayının kanında bazı hormonların düzeylerinin biyokimyasal yollarla saptanması ve normale göre ne kadar farklı olduğunun saptanmasına dayanıyordu. NIPT, anne adayının kan dolaşımında serbestçe dolaşan DNA parçalarının incelenmesi ile ortaya çıktı. NIPT, Non İnvaziv Prenatal Test sözünün kısaltılmışıdır. Non invaziv, girişimsel olmayan demektir. Amniyosentez veya koryon villus biyopsisi gibi anne karnına iğne batırılıp bebek hücrelerinin alınması invaziv yani girişimsel işlemlerdir. Prenatal, doğumdan önce demektir. Yani bebek henüz anne karnında iken uygulanır. Türkçe olarak girişimsel olmayan doğum öncesi test denilebilir. NIPT yerine cffDNA sözü de kullanılmaktadır. Bu da cell free fetal DNA‘nın kısaltılmışıdır. Cell, hücre anlamına gelir. Free, serbest demektir. Cell free, hücreden çıkmış, yani serbestçe dolaşan anlamında kullanılır. Fetal, bebeğe ait anlamındadır. Türkçe olarak hücreden çıkmış bebek DNAsı denilebilir.

• Tarama Testleri

  Hastalığın bebeğinizde bulunma olasılığını hesaplar. Yüksek veya düşük risk olduğunu belirler.

  • İkili tarama testi
  • Üçlü Tarama testi
  • Dörtlü tarama testi
  • Noninvaziv prenatal test

• Tanı Testleri

  Hastalığın bebeğinizde bulunup bulunmadığını gösterir.

  • Amniyosentez (AS)
  • Plasenta biyopsisi (CVS)

Başta Down sendromu olmak üzere bazı kromozom ve bazı gen hastalıklarının doğum öncesinde taramasının yapılması için kullanılan testlerden biri de noninvaziv prenatal testlerdir (NIPT). İkili, üçlü, dörtlü tarama testleri gibi biyokimyasal testlere kıyasla başarı oranı çok yüksek olan testlerdir. Ancak yine de NIPT, tanı değil, tarama testidir. Diğer bir deyişle NIPT, amniyosentez ya da koriyon villus biyopsisinin alternatifi değildir. cfDNA analizi Down Sendromu için yüksek risk varlığını gösteriyorsa amniyosentez gibi tanı testleri uygulanarak sonuç kesinleştirilir.

• Nedir?

  NIPT (cffDNA), kromozom sayı anormalliklerinden kaynaklanan belli hastalıkları araştırır. Tüm kromozom anormalliklerini değil yalnızca sayı anormalliklerine tanı koyar.

• Ne Zaman Yapılır?

  10. gebelik haftasından doğuma kadar uygulanabilir. Ancak fetal DNA oranının tanıya yeterli olması için en ideal zaman 12. haftadır.

• Nasıl Yapılır?

  Annenin kan dolaşımında bulunan DNA parçacıkları ile yapılır. Yani cffDNA, anne adayının kanı alınarak yapılır.

Anne adayından alınan kan örneğinde hem anne hem bebeğin DNA’sından parçalar vardır. Kan örneğindeki DNA parçalarının 13, 18 veya 21. kromozomdan gelenlerin miktarında bir anormallik olup olmadığı araştırılır.

• Taranabilen Hastalıklar

  • 21 Trizomi (Down Sendromu)
  • 18 Trizomi (Edwards Sendromu)
  • 13 Trizomi (Patau Sendromu)

• Taranamayan Hastalıklar

  • Nöral tüp defekti, kalp defekti veya karın duvarı defekti gibi ultrason ile taranabilen hastalıklar
  • Diğer bazı kromozom ve gen hastalıkları

Ultrasonografik incelemede ense cildi kalınlığı 3.5 mm ise veya ultrasonda görülen anormallik varsa amniyosentez yapmak gerekir.

cfDNA analizi yapılmış gebelerde ikili, üçlü veya dörtlü test yapılmamalıdır. Ancak ultrasonografi ve/veya MSAFP taramaları yerini korumaktadır. cfDNA analizi ile pek çok ciddi kromozom hastalığına tanı konamaz.

SNP-tabanlı test; Yumurta bağışı, akraba evlilikleri ve ikiz gebeliklerde uygun değildir.

cfDNA analizinin temel sorunları;

• Yüksek maliyet,
• Sonuç verememe olasılığı
• Sonucun verilmesi için gereken sürenin uzunluğudur.

Yöntemin uygulanmasında üç seçenek söz konusudur.

• Tarama testi olarak tüm gebelere uygulamak ki, maliyet nedeni ile bu aşamada önerilememektedir.
• 11-13 hafta tarama testi sonrası “ara risk” grubuna uygulamak.
• Karma model

Test öncesi ve sonrası doktorunuzla görüşünüz. Yöntemin uygulamaya girişi, önceki tarama testlerinin aksine doktorların kontrolundan uzak ve daha hızlı gerçekleşmiştir. Reklam, pazar oluşturma ve tüketiciye direk ulaşma çabaları ön plandadır. cfDNA analizi yapan farklı laboratuvarların sonuçlarının performansını değerlendirmek için
doktorlarca yapılan çalışmalara ihtiyaç vardır.

Rh uygunsuzluğunda da cffDNA ile fetal RhD tayini yapmak mümkündür ve son 15 yılda giderek artan bir hızla klinik pratikte uygulanmaya başlanmıştır. Fetal Rh tayini için tarama programlarının maliyet-etkinlik sorunu olduğundan henüz rutin fetal Rh taraması yapılmamaktadır. Bu aşamada, NIPT’in ancak immünize Rh durumunda fetal RhD tayini için kullanılması önerilmektedir.

Önümüzdeki yıllarda, cffDNA materyalinde array çalışmalarında yeterli başarı oranları yakalandığında tüm kromozom anomalilerinin araştırılabilmesi mümkün olacaktır. Çalışma tekniklerinin geliştirilmesi ve özgüllüğünün artması ile cffDNA, monogenik otozomal resesif, dominant ve X’e bağlı geçiş gösteren hastalıkların tanısında ve preterm doğum, preeklampsi, intrauterin büyüme kısıtlılığı ve benzeri obstetrik sorunlarda kullanılacağı düşünülmektedir. Yeterli deneyim sağlandıktan sonra bu yakalama oranları ile KVB ve AS gibi girişimlerin belirgin olarak azalması beklenmektedir.

NIPT ile ilgili bir çok uluslararası firma ülkemizde hizmet sunmaya başlamış veya başlamak üzeredir. Bunlara yönelik henüz bir düzenleme bulunmamaktadır. Komite ve uzman görüşleri ve hangi endikasyonlarda kullanılacağı bildirilmeye başlanmıştır. Birçok iletişim kanalı ile hastaların ve hekimlerin, bugün için gerçekçi olmayan boyutlarda beklentilerinin artması söz konusudur ve böylece NIPT’in uygunsuz ve endikasyon dışı kullanılma ihtimali vardır. Bu aşamada henüz cffDNA ile NIPT rutin tarama programı yoktur. İleri tarama testi olarak kabul edilmeli, geleneksel günlük rutin tarama testlerine devam edilmelidir. Karyotip analizi gerektiren majör fetal anomalilerde ise fetal karyotipleme yapılması gerekmektedir.

NIPT’in rutin klinik uygulamaya girinceye kadar, seçilmiş vakalarda uygulanması, bu testin yalnızca T21, T18 ve kısmen T13 tanısına yönelik uygulanabileceği, diğer kromozom anomalilerini (diğer trizomiler, monozomiler, translokasyon, insersiyon ve delesyon vb) tanımasının beklenmediği ve ayrıca tarama testinin pozitif olması durumunda KVB, AS benzeri girişimler ile tanının kesinleştirilmesi gerektiğinin hastaya anlatılması ve yazılı onam formunun alınması testin doğru kullanımını sağlayarak, medikal ve medikolegal bir çok sorunun ortaya çıkmasını engelleyecektir. Test öncesi, aileye ayrıca maliyet hakkında da bilgi verilmelidir. Bu aşamada NIPT maliyeti rutin tarama için yüksektir ancak önümüzdeki yıllarda maliyetin hızla düşmesi beklenmektedir.

Testin Güvenilirliği

Örnekler 21, 18 ve 13 numaralı kromozomlar için uygulanabilir. Opsiyonel olarak seks kromozomlarına da uygulanır. Diğer kromozomların anöploidileri, mozaisizm gibi diğer kromozom anomalileri ve nöral tüp defekti de dahil konjenital anomaliler ekarte edilemez.

Bu test metodu ile yapısal kromozomal değişiklikler hakkında yorum yapılamamaktadır. NİPT sadece trizomi 21 sayısal değişiklikleri hakkında bilgi vermektedir. Nadir vakalarda fetal trizomi 21 daha küçük yapısal anomaliler nedeniyle oluşabilir ve bunlar mevcut moleküler genetik yöntem kullanılarak tespit edilemez.

Bu duruma ek olarak, incelenen fetal DNA’nın trofoblast hücreleri kaynaklı olduğu ve tanı değerinin ancak kısmi koryonik tanı olacağı bilinmelidir.  Mozaik Trizomi 21 ve fetoplasental uyumsuzluklar tespit edilemez veya kısmi olarak belirlenebilir. Fetoplasental uyumsuzluk halinde, pozitif bir sonuç saptanırsa fetusun kromozomlarının da etkilendiği anlamına gelmeyebilir.

Şu an için NİPT’in çoğul gebeliklerde yapılması uygun değildir.

Tüm diğer kromozomal anormallikler ve genetik hastalıklar bu testin inceleme alanına girmez dolayısıyla da bunlar hakkında yorum yapılamaz.

Kimlere Uygulanmalıdır

Her ne kadar herhangi bir endikasyon olmaksızın tüm gebelerde NIPT uygulanabilirse de fetal Down Sendromu, 18 trizomi veya 13 trizomi riski artışı olan gebeler için uygundur. Bu olgularda NIPT, amniyosentez veya koryon villus biyopsisine iyi bir alternatiftir.

cffDNA ile NIPT’nin olası kullanım alanları:

1. Maternal yaşın 35 ve üstünde olması.
2. Trizomi tarama testlerinin (ikili veya dörtlü tarama testi) pozitif olması durumunda.
3. Trizomi 21 ve 18 için spesifik ultrason belirteçlerinin varlığında.
4. Trizomi 21 ve 18’li fetus / bebek öyküsünde.
5. Parental dengeli robertsonian Trizomi 21 ve Trizomi 13 translokasyonu.

NIPT yapılması şu durumlarda önerilmez:

1. Ultrason ile saptanmış fetal anomali varlığı
2. NIPT ile saptanamayan genetik hastalıkların varlığı

Sonuçlar

NİPT, şu an için tam bir tanı testi olarak sınıflandırılmamaktadır ancak çok yüksek düzeyde anlamlı bir tarama testidir.

NİPT’in esas amacı trizomi 21 riskini, ilk trimester taramada veya NT ölçümünden sonra özellikle yüksek veya orta riskli gruba giren gebelerde, daha net olarak belirlemektir. Bu sayede yeni nesil dizilemeye dayanan bu ileri teknoloji moleküler genetik yöntem ile invazif tanısal işlemler ve eşlik eden işleme bağlı fetal kayıpların belirgin oranda azaltılması mümkün olacaktır.

NIPT pozitif bulunduğunda, KVB ya da AS ile elde edilen fetal hücrelerde geleneksel tanı testi olarak kabul edilen fetal karyotip analizi ile konfirmasyon gerekmektedir.

Bu aşamada henüz düşük risk grubuna ve çoğul gebeliklere önerilmemektedir.

Fetal ultrasonografi bulgularında ya da yapısal dengesiz kromozom anomalisi beklenen dengeli taşıyıcıların gebeliklerinde KVB ya da AS ile fetal karyotipleme yapılmalıdır.

Kötü obstetrik öyküsü ve konjenital malformasyonlu/mental retarde çocuk öyküsü olan çiftlerde öncelikle parental kromozom analizi önerilmelidir.

Günümüzde kullanılan tarama testlerine devam edilmelidir. NIPT, günümüzde kullanılan tarama testleri ve KVB, AS ve fetal karyotipleme yerine kullanılmamaktadır.

NIPT’in negatif bulunması durumunda kromozomal ve genetik hastalıkların tamamının dışlanmasının beklenmediği, imkan ve sınırlamaları gebelere mutlaka anlatılmalıdır.

NIPT, Rh alloimmünizayonunda fetal RhD durumunu belirlemede tanı amacıyla kullanılabilmektedir.

Gelecek yıllarda kromozomal anomalileri ve monogenik hastalıklar için tanı testi olması beklenmektedir.

The post Serbest Fetal DNA Taraması appeared first on İzmir Karşıyaka Kadın Doğum Merkezi.