Otoimmün Faktörler

İmmün Sistemin Gebelik Kayıpları ile İlişkisi

Başarılı bir gebelik için immünolojik ve genetik olarak farklı iki doku olmak zorundadır. İmplantasyon sırasında lokal ve sistemik immün faktörler, sitokinler ve büyüme faktörleri, adezyon molekülleri ve diğer matriks proteinleri, glikoproteinler ve peptidlerle etkileşir. Reprodüktif başarıyı etkileyen çok sayıda otoimmün faktör bulunmuştur.

Otoimmünitede vücutta normal koşullarda bulunan bir maddeye karşı immünite gelişmiştir. Otoantikorlar, eski otoimmünitenin belirtisi olarak yıllarca dolaşımda kalır. Ancak otoantikorların varlığı halihazırda hastalığın olduğunu kanıtlamaz.

Son zamanlarda çalışmalar tekrarlayan gebelik kayıplarını açıklamak için otoimmünite üzerine eğilmiştir.

İmplantasyonun İmmünolojisi

İmplantasyon, reprodüksiyonda en önemli faktördür. Fertilize olmuş ovumların %25’i canlı bir doğumla sonuçlanır. Kayıpların yarısı implantasyon sırasında ortaya çıkar. Tekrarlayan gebelik kayıplarında sorun implantasyon sırasında başlar.

Temas yalnızca epitelin reseptif olduğu implantasyon penceresinde ortaya çıkar. Senkronizasyon kusurları implantasyanun başarılı olmasını önler.

İmplantasyon öncesi insan embriyoları MHCA eksprese eder. Bunlar immün yanıta neden olabilir. Çok açık saptanamamış olmakla birlikte maternal immün yanıt implantasyon başarısı üzerinde etkili oluyor olabilir.

Otoimmünitenin Temelleri

Vücudun kendine ait antijenleri yabancı olarak algılaması otoimmün yanıta neden olur. Tekrarlayan gebelik kaybı ile ilişkili antikorlar için bazı açıklamalar sunulabilir.

• Doğrudan uyarı ile üretilen antikorlar gebeliğin sağlığını etkileyebilir
• Tiroidit gibi bir uzak dokunun hastalığı doku hasarına yol açan antikor üretimine neden olabilir. Bunlar gebeliği dolaylı olarak etkileyebilir.
• Otoantikorları da uyaran virüs gibi bir etken gebeliği de etkileyebilir.

Otoantikorların sebep mi sonuç mu olduğunu algılamak kimi zaman zordur. Örneğin kalp krizi sonrası ortaya çıkan antikorlar gibi.

Otoantikorlar bazen Haşimoto tiroiditindeki gibi organ spesifik olabilir. Bu hastalıkta tiroidde mononükleer hücre infiltrasyonu ve folliküler hücrelerin yıkımı ile karakterize spesifik bir lezyon vardır. Bu, tiroglobulin veya tiroid peroksidaza spesifik antikorların üretimi ile sonuçlanır.

Diğer yandan antikorlar organ spesifik olmayabilir. Örneğin SLE’de antikorlar herhangi bir organa spesifik değildir.

Diğer yandan antikorların görülmesi hastalığın olduğunun kesin kanıtı da değildir. Bu organ spesifik olmayan antikorlarda daha yaygın bir durumdur.

Otoimmünitenin ailesel insidensindeki yükseklik genetik yönünü de düşündürür. Ailesel otoimmünite genellikle organa spesifiktir. MHCA ile otoimmün hastalıklar arasında sıkı ilişki saptanmıştır. HLA sınıf II haplotipleri Haşimoto tiroiditi (DR4 ve DR3), çölyak hastalığı (DQ2 ve DQ8) ve tip I diyabet (DR3, DR4 ve DQb1) için predispozisyon yaratır.

Alloimmünite

Partnerler arasında HLA paylaşımı tekrarlayan gebelik kaybı riskini artırır. Bu, annenin kendisine benzeyen baba HLA antijenlerine karşı blokan antikor üretememesiyle açıklanır. Son yıllarda yapılan geniş çalışmalarda HLA ile tekrarlayan düşükler arasında ilişki bulunmamıştır.

Tekrarlayan düşüğü olan kadınların endometrial hücre fenotipleri naturel killer hücre populasyonunda da bulunmuştur. Bu yüzden periferik kanda artmış naturel killer hücreleri tekrarlayan düşüklerle ilişkilendirilmiştir.

Bunların ilişkisi kesin kanıtlanamadığından tekrarlayan gebelik kayıplarında bu grup testler önerilmez.

Tekrarlayan Gebelik Kayıpları ile İlişkili Otoimmün Faktörler

Tekrarlayan düşük sorunu olan hastaların %15-20’sinde kanda antifosfolipid antikorları yüksektir. Tekrarlayan gebelik kayıplarında otoimmün faktörlerin rolü olduğu saptanmıştır. Üzerinde en çok çalışılmış antikorlar

• Antifosfolipid antikor
• Antitiroid antikorlar
• Antigliadin
• Antinükleer antikor
• Antiovarian antikor
• Adacık hücresi antikorları
• Antisperm antikorlar

Antifosfolipid Antikor

Populasyonun ortalama %2-5’inde antifosfolipid antikorlar (aPL) bulunur. Antifosfolipi antikorlar SLE gibi bir hastalığa eşlik edebildiği gibi primer antifosfolipid sendrom olarak da görülebilir.

Antifosfolipid sendromu ilk kez 1983 yılında SLE’li hastalarda antikardiyolipin antikor ve tromboz saptanmasıyla tanımlanmıştır.O günden bu yana tanı kriterleri değişmiştir.Antifosfolipid sendromu tanısı için en az bir klinik ve bir laboratuvar kriterinin bulunması gerekir.

Klinik kriterler

1- Vasküler tromboz. Bir organ veya dokuda bir veya daha fazla arteriyel, venöz veya küçük damar trombozu

2- Gebelik morbiditesi

a- 10 hafta veya üzerinde bir veya daha fazla gebelikte morfolojik anomali olmamasına rağmen açıklanamayan düşük olması

b- Bir veya daha fazla gebeliğin fetus morfolojik olarak olduğu halde eklampsi, ciddi preeklampsi veya saptanmış plasental yetmezlik üzerine 34. gebelik haftasından önce sonlandırılmış olması

c- Birbirini izleyen üç veya daha fazla gebeliğin 10. gebelik haftasından önce spontan düşüğü

Laboratuvar kriterleri. Bu kriterler en az 12 hafta ara ile yapılan iki veya daha fazla testte saptanmış olmalıdır.

1- Lupus antikoagülan

2- Antikardiyolipin antikor. IgG veya IgM fosfolipid >40 mcg. veya 99 persantil üzerinde.

3- Anti beta-2 glikoprotein. IgG veya IgM fosfolipid >40 mcg. veya 99 persantil üzerinde.

Antifosfolipid antikorlar maternal-fetal yüzeyde pekçok şeyle etkileşiyor olabilir. Ancak Gebeliğin başında trombofilik faktörden öte otoimmün faktördür. Histolojik çalışmalarda abort materyelinde intervillöz kan pıhtıları yerine endovasküler trofoblast invazyonunda defekt gözlenir. aPL antikor varlığında

• Plasental eksplantlarda hCG salınımı azlığı
• İn vitro trofoblast migrasyonu ve invazyonunda azalma
• Trofoblast hücre adezyon moleküllerinin inhibisyonu
• Trofoblast yüzeyinde inflamatuar yanıtı uyaran kompleman aktivasyonu

görülmüştür.

Tekrarlayan ilk trimestr kayıplarının %15’nde aPL antikorları pozitif bulunmuştur. Literatür taraması ve metanaliz sonuçlarına göre aPL antikor ile ilişkili tekrarlayan gebelik kayıplarında anfraksiyone heparin ve düşük doz aspirin tedavisi başarılı gebelik şansını artırır. Ancak aPL antikoru olmayan açıklanamayan tekrarlayan gebelik kaybı olgularında yararlı olmaz.

Fosfatidil serin gibi diğer fosfolipidlere karşı antikorlar da düşük riskini artırır.

Antitiroid Antikorlar

Antitiroid antikorları (ATA), tiroglobulin ve tiroid peroksidaza karşı oluşmuş olup Graves hastalığı, postpartum tiroidit ve Haşimoto tiroiditinde pozitiftir. Fakat sağlıklı kişilerde de ATA pozitif bulunabilir.

Sağlıklı gebelerin %15-20’sinde ATA pozitif iken tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınların %20-25’inde pozitif bulunur. Hipotiroidi tanısı konmuş gebelerin ise %46’sında pozitiftir.

Tiroid otoimmünitesi ile TGK arasındaki ilişkiyi vurgulayan çok sayıda çalışma mevcuttur. ATA pozitif olduğu halde tiroid fonksiyonları normal bulunanlarda da TGK riski yüksek bulunmuştur. Ancak burada tiroid fonsiyonunun iyiliğini gösteren TSH için üst sınır 5 µIU/ml alınmıştır. Oysa Amerikan Endokrin Cemiyeti üst sınırı 2,5 almıştır. Eğer 2,5 ile 5 arasında olan olgular çıkılırsa tekrarlayan düşüklerde etkenin ATA değil hipotiroidi olduğu bulunur. Bu durumda ötiroid bir gebede ATA yüksekliği abortus nedeni değildir. Ancak ileride hipotiroidi gelişme potansiyeli olduğundan söz edilebilir. Bu yüzden gebeliğin her trimestrinde ve postpartum TSH bakılarak izlenebilir.

Gebelikte TSH taraması yapılmalıdır. Eğer TSH 2,5 µIU/ml’nin üzerinde ise ATA bakılmalı ve levotiroksin verilmelidir. Levotiroksin dozu düzenlenerek TSH 1-2,5 µIU/ml arasında tutulmalıdır.

Antinükleer Antikorlar

Antinükleer antikorlar (ANA), hücre nükleer ve sitoplazmik antijenlere karşı gelişir. 1/80’in altında düşük titreleri üretken çağ kadınlarının %20’sinde görülür ve soruna neden olmaz. Daha yüksek titrelerde SLE ve benzeri multipl otoimmün rahatsızlıklara neden olabilir.

TGK ve ANA pozitifliği olan kadınlarda düşük molekül ağırlıklı aspirin ve prednizon kombinasyonu yararlı bulunmamıştır. Üstelik tedavi uygulananlarda gestasyonel diyabet, hipertansiyon ve LBW sıklığında artış bulunmuştur.

SLE gibi bir otoimmün hastalık olmadığı sürece TGK olgularında ANA bakılmasına gerek yoktur.

Antigliadin Antikorlar

Çölyak hastalığında üst ince barsak segmentlerinde sindirime giren glutenin bir fraksiyonu olan gliadine karşı immün yanıt aktive olmuştur. Tedavi edilmemiş Çölyak hastalığında gebelik kayıpları görülebilir. Çölyak hastalığının tedavisi glutensiz diyettir.

TGK olgularında antigliadin, antitransaminaz ve antiendomysial antikorların bakılması gerekmez. Çölyak hastalığı olanlarda hastalık diyetle kontrol altına alınana kadar gebelik önerilmemesi yeterlidir.

TGK Olgularında Otoimmün Taramanın Yararı

TGK olgularında aPL ab, TSH, HbA1c bakılmalıdır.

Eğer bir otoimmün endokrin bozukluğu (örneğin tip I diyabet) varsa diyer endokrinopatiler taranmalıdır.

Gün aşırı iki hCG düzeyinde en az %35 artış görülüyor ve progesteron düzeyi 20 mn/ml’in altında ise gebelik 10 haftalık olana dek 100 mg/gün vajinal progesteron verilmelidir.

Hastanın önceki kayıp haftalarını aşana kadar haftada bir ultrason kontrolü yapılmalıdır.

Bu strateji ile TGK olgularında gebelik olduğunda %70 başarı sağlanmıştır.

Yeni gebelikte abort olursa abort materyelinden karyotip tayini yapılmalıdır. Anormal bulunan olgularda gereksiz ek tanı ve tedavi maliyetlerine girilmemiş olur. Karyotip normal ise 2 ay sonra yeni gebelik önerilir.