Tekrarlayan Gebelik Kayıpları

Tanım

ASRM, gebeliği ultrason ile veya histopatolojik olarak görüntülenmiş klinik gebelik olarak tanımlar. Bu tanım gebelik testinin pozitif bulunduğu ancak yeri tespit edilememiş gebelik kayıplarını dışlar. Sağlıklı intrauterin gebeliklerin %99,9, biyokimyasal gebeliklerin % 88’inde beta hCG’nin 2 günde bir yapılan ölçümlerle en az %35 artış gösterir.

Dünya sağlık örgütüne göre erken gebelik kaybı (miscarriage) fetus veya embriyonun 20. ge­belik haftasından önce ölümü veya doğumudur.

Klinik gebeliklerin yaklaşık %15‘i erken gebelik kaybıyla sonuçlanmaktadır. Kadınların yak­laşık %5.1 ardışık 2 gebelik kaybı, %1’i ise ardışık 3 gebelik kaybı yaşamaktadır.

“Tekrarlayan gebelik kaybı” tanımı üzerinde uzlaşma yoktur. Tekrarlayan gebelik kaybı veya tıbbi literatürdeki ismiyle “Habituel abortus” veya eski Türkçe ile “Mükerrer düşükler”, birbirini izleyen en az iki ya da daha fazla erken gebelik kaybı olarak tanımlanmaktadır.

Ardışık 2 gebelik kaybından sonra etyolojik incelemeye başlanmasını önerenler de vardır. Bu yaklaşım iki nedene dayanmaktadır:

  • Ardışık iki düşük ve ardışık üç düşük sonrası izleyen gebeliğin düşükle sonuçlanma riskinin klinik olarak benzer olduğunun düşünülmesi
  • 2 gebelik kaybı ve 3 gebelik kaybı olan kadınlarda yapılan tanısal incelemelerde bulunan patolojilerin sıklıklannın benzer olmasıdır

Tüm olgularda nedene yönelik tanı konamadığından ve kimi olgularda düşükler engellenemediğinden hem hekim, hem de hasta için stresli bir durumdur.

Tekrarlayan gebelik kayıplarının (tekrarlayan düşüklerde) nedenleri çok fazla olabildiğinden nedenin belirlenmesi uzun ve maliyetli çalışmalar gerektirebilir. Özellikle geçmiş gebelik kayıplarına sebep olan faktörün saptanması sürecinde, fetüs/embriyoya ait materyalin bulunmaması nedeniyle araştırmalar anne/babaya ait analizlerle sınırlı kalmakta ve tanı başarısı düşmektedir.

İnsidans

Yaş ve düşük

Yaşa bağlı düşük riski artışı

Düşük (abortus), gebeliğin en sık rastlanan komplikasyonudur. Aslında bazı aylarda kadınlar daha gebe olduklarını bile farkına varmadan, adet kanaması ile “sessiz düşük” yapabilir. Yani her döllenme, sağlıklı gebelikle sonuçlanmaz. Bazen döllenme olur, fakat döllenme ürünü rahim içine yerleşmez ve sessizce, adet kanaması ile birlikte düşer. Gebeliklerin %50’si beklenen adet tarihinden önce veya beklenen adet tarihinde düşükle sonuçlanır. Bu durum sadece gebelik testleriyle anlaşılabilir. Bunlar, biyokimyasal gebelik adını alır ve düşük olarak kabul edilmez.

Düşük riski

Düşük sayısı arttıkça yeni gebelikte düşük olasılığı da artar

Adet gecikmesinden sonra oluşan düşükler ise gebeliklerin %13-15’ini oluşturur. Düşüklerin %90’ı 12-14 haftadan önce gerçekleşir. Kadınların %10-20’si üreme döneminde en az bir defa düşük yapar. Düşük sayısı arttıkça bir sonraki gebeliğin düşükle sonuçlanma olasılığı da artar.

Daha önce doğumla sonuçlanan gebelik olması ileride başarılı gebelik olasılığını artırır. Sigara ve alkol tüketimi düşük riskini artıran önemli faktörler olarak kabul edilir. Fetal dönemde, yani gebeliğin 10. haftasından sonra düşük olması doğumla sonuçlanan gebelik olasılığını daha erken dönemdeki kayıplara göre çok daha fazla azalır. Gebeliğin 16-27 haftaları arasında bebeğin anne karnında ölmesi, bir sonraki gebelikte düşük olasılığını 20 kat artırır. Gebeliğin 28. haftasından sonraki gebelik kaybı ise tekrarlama riskini 5 kat artırır.

Normal gebeliklerin ~%15’i düşükle sonlanırken %1-2’si tekrarlayan gebelik kayıpları olarak karşımıza çıkar. Bu durumun tanı ve tedavisi üremeyle ilgilenen tıp dallarının en güç konularından birini oluşturur.

Düşüklerde anne yaşının önemli bir faktör olduğu bilinmektedir. Elde edilen veriler 25 yaşından sonra yükselmeye başlayan düşük riskinin, 45 yaş üstü kadınlarda %75-80’lere ulaşabildiğini göstermektedir.

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Nedenler

Tekrarlayan gebelik kaybı

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Nedenler

  1. Nedensiz (%38)
  2. Genetik faktörler (%20)
    1. Kromozom anormallikleri
    2. Kalıtsal trombofili
    3. Tek gen hastalıkları
    4. Çok nedenli hastalıklar
  3. Hormonal faktörler (%15)
  4. Bağışıklık faktörleri (%15)
  5. Anatomik faktörler (%10)
  6. Enfeksiyonlar (%2)

TGK olgularının değerlendirilmesinde önerilen yak­laşımlar da farklılık göstermesine rağmen genel olarak parental kromozom anomalileri­nin, uterin patolojilerin, sistemik hastalıkların yanında edinsel trombofililerin taranması da önerilmektedir. Incelemeler sonucunda TGK olgularının yaklaşık yarısında aşikar bir neden ortaya koyulamamaktadır ki bu durum açıklanamayan TGK olarak adlandınlır. Ayrıca tekrarlayan gebelik kayıpları arasında önemli yer tutan nedensiz tekrarlayan gebelik kayıplarında, yaşam tarzının (sigara, içki, kafein kullanımı) etkili olabileceği bildirilmektedir.

Düşük ve genetik

Düşük yapanlarda kromozom bozukluğu görünme olasılığı

A) Genetik Nedenler

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarının etyolojisinde genetik faktörler %20 oranında rol oynar. Bu faktörler arasında eşlerde ve fetüste kromozomal anormallikler, tek gen hastalıkları, pıhtılaşmaya yatkınlık genlerindeki mutasyonlar ve çok nedenli değişiklikler bulunmaktadır.

Genetik anormallikler bebek veya ebeveyn kaynaklı olabilir. Bu anomalilerin saptanması; tedavinin belirlenmesi ve tedavi masraflarının azaltılması açısından büyük önem taşır.

1. Fetüse Ait Kromozomal Anormallikler

Gebelik kayıplarının %80’inden fazlası ilk üç ayda meydana gelir. Kromozomal anomalilerin çoğu ilk 3 ayda düşükle sonuçlanır.  İlk trimestr kayıplkarının %53’ünde kromozom anormalliği saptanır. İlk düşüğünde karyotip anormalliği saptanmayan olguların ikinci düşüğünde %70 oranında normal karyotip bulunur. Düşük sayısı arttıkça karyotip anormalliğine rastlanma oranı da artar.

Tekrarlayan düşüklere neden olan fetal anormalliklerin araştırılması amacıyla düşük materyalinden kromozom analizleri yapılabilir.

Düşük Sonrası Yeni Gebeliklerde Sonuçlar

Düşük yapan annelerin bir sonraki hamilelikleri 3 farklı şekilde sonuçlanabilir:

a) Normal ve sağlıklı bebek
b) Yeni bir abortus
c) Doğuşsal anomalili bebek

Düşük kromozom

Düşüklerde görülen kromozom bozuklukları

Düşük materyalinde ve eşlerde yapılan kromozom analizleri, bir sonraki hamileliğin olası seyri hakkında önemli bilgiler sunar.

Eşlerde kandan yapılan kromozom analizleri normal bulunmasına rağmen gonadal mozaisizme bağlı olarak fetüste veya embriyoda kromozom anormallikleri ortaya çıkabilmekte ve sonraki gebeliklerde tekrar edebilmektedir. Bu nedenle tekrarlayan gebelik kayıpları nedenlerinin araştırılmasında, ebeveynlere yapılan kromozom analizi tek başına yeterli olmaz ve düşük materyalinden de sitogenetik çalışma yapılması gerekir.

Karyotipleme (kromozom analizi) sonuçlarına göre ebeveyne genetik danışma hizmeti verilmesi ve ailenin bir sonraki hamilelik için prenatal tanı programına alınması gerekebilir.

Düşük Materyalinden Kromozom Analizinde Kültürü Etkileyen Faktörler

Kromozom analizinde hücre kültürünün başarısı dokunun canlılığına bağlıdır.

Özellikle ölü düşük vakalarında fetüs öldükten sonra geçen sürenin uzunluğuna bağlı olarak doku canlılığı ciddi olarak etkilenir ve kültürde hücre çoğalması sağlanamayabilir. Ayrıca materyalin enfekte olması, diğer dokularla bulaşması, doku yıkımı ve embriyodaki ağır kromozom değişiklikleri de kromozom elde edilmesini güçleştirmektedir.

Yine maternal bulaş, taşıma ve saklama koşulları ve yeterli miktarda canlı doku alınamaması gibi nedenlerle doku kültürü aşamasında başarısızlık oranları artabilir.

2. Eşlerde Kromozomal Anormallikleri

Tekrarlayan gebelik kayıpları öyküsü olan eşlerde kromozom anomalisi saptanma sıklığı %2-10’dur.

Düşük vakalarının ebeveyninde en sık rastlanan kromozom anormallikleri, dengeli translokasyonlar (çoğunlukla dengeli resiprokal ve Robertsonian translokasyonlar) ve inversiyonlardır. Translokasyon anne ve babada aynı kromozomda ise normal bebek olma olasılığı yoktur.

Fetüste kromozom anomalliklerinin meydana gelme riski; ebeveynlerde saptanan kromozom anormalliği tipine ve anormalliğin anne ya da baba kaynaklı oluşuna göre değişir. Kromozom bozukluğunun anneden gelme olasılığı 2 kat daha yüksektir. Bu yüzden düşük riski de yüksektir. Bu nedenle tekrarlayan gebelik kayıpları yaşayan bireylerin sonraki gebeliklerinde izlenecek yolun belirlenmesi açısından eşlerde kromozom analizinin yapılması gerekir.

Anne veya babadan gelen kromozom bozukluklarında gebelik sırasında koriyon villus örneklemesi, amniosentez veya bebekten kan alınması gibi yöntemlerle bebeğin normal olup olmadığına bakılabilir. Ancak bu hastalarda tüp bebek uygulanması ve elde edilen embryolara preimplantasyon genetik tanı (PGD) uygulaması ile anormal gebelikler önlenebilir.

3. Tek Gen Hastalıkları ve Çok Nedenli Hastalıklar

Tek gen hastalıkları (kistik fibrozis ve orak hücre anemisi gibi), özellikle aile öyküsü olan bireylerde tekrarlayan gebelik kayıplarına yol açabilmektedir. Bununla beraber nöral tüp defektleri (NTD) ve yarık damak/dudak gibi fetal anormallikler; birçok genin ve çevresel faktörün etkileşimiyle meydana gelir.
Oldukça sık rastlanan nöral tüp defekti, düşüklerd

%1 oranında gözlenebilmektedir. Bir NTD’li çocuktan sonra NTD’nin tekrarlama riski %2, iki çocuktan sonra %6 olarak bilinmektedir. Bununla birlikte MTHFR C677T polimorfizminin NTD riskini 1.9 kata kadar arttırdığı belirlenmiştir. Tek gen hastalıkları ve çok nedenli hastalıkların tanısının koyulmasında aile öyküsü, fizik muayene, patolojik inceleme, fetüs/embriyo ve ebeveynde yapılan genetik araştırmalar büyük önem taşır.

Kromozom Analizi Ne Zaman Yapılır

Eşlerden ve düşük materyalinden kromozom analizi nedenleri aşağıda sıralanmıştır.

1. Fetüs ve embriyoda anöploidi araştırılması
2. Fizik muayene ve otopside fetal dismorfizm
3. Anomalili veya mental retarde çocuk öyküsü
4. Tekrarlayan mol gebeliği veya blighted ovum (boş gebelik) hikayesi
5. Bireyde ya da ailesinde genetik hastalık, konjenital anomali veya gebelik kaybı öyküsü
6. Gebelik kayıplarının diğer tetkikler ile açıklanamaması

B) Hormonal Faktörler

En sıklıkla üç tür bozukluk tekrarlayan gebelik kaybı nedeni olarak akla gelmektedir. Bunlar;

  • Diyabet (Şeker hastalığı)
  • Tiroid bezi hastalıkları
  • Luteal faz yetmezliği
  • Polikistik over hastalığı

Kontrol altındaki diyabet hastalığının düşük riskini arttırmadığı iyi bilinir. Yani gebe kalan bir diyabet hastasının kan şekeri iyi bir şekilde kontrol edilirse düşük ihtimali artmamaktadır.

Tiroid hormonu bozuklukları, özellikle yetersiz tiroid hormonu salgılanması düşükler üzerinde önemli rol oynar.

Hormonal nedenler arasında “luteal faz yetmezliği” adı verilen ve yumurtalama ile adet dönemi arasındaki dönemdeki hormonal yetmezlikle karakterize durum en çok öne sürülen faktördür. Ancak luteal faz yetmezliğinin tekrarlayan düşüklere neden olma olasılığı son derece düşüktür ve böyle bir tanının olup olmadığı bile tartışmalıdır. Bu nedenle luteal faz yetmezliğinin tekrarlayan düşüklerde rol oynadığını söylemek oldukça zordur. Tedavide klomifen sitrat veya progesteron gibi ilaçlar kullanılmaktadır.

Düşüklerin hormonal nedenleri arasında en önemlisi polikistik over sendromudur. Bu hastalık seyrek adet görme veya hiç görememe, tüylenme, sivilcelenme, bazı hastalarda aşırı kilo alımı ve çocuk sahibi olmada sorunla karakterizedir. Bu hastalarda düşük olasılığındaki artışın insülin direncine veya LH değerlerindeki artışa bağlı olduğu düşünülmektedir.

Aynı şekilde şeker düzeyleri iyi kontrol edilmeyen diabet hastalarında da insülin direncine bağlı olarak düşük oranı artmaktadır.

Düşük nedenleri arasında en önemli nedenlerden bir taneside over rezervinin azalmasıdır. Yaşla birlikte over rezervi azalmakla birlikte, bazı hastalarda erken yaşlarda da over rezervi azalabilmektedir.

Adet düzeniyle ilgili problemler çoğunlukla “ovulasyon” yani yumurtlamayla ilgili aksaklıklarda görülür. Özellikle gebeliğin devamı için gerekli olan “progesteron” hormonunun yetersizliğine yol açan bozuklukların tekrarlayan düşüklere neden olabileceği düşünülmektedir.

Adet düzeni ile ilgili problemlerin nasıl oluyor da düşüğe sebep olabildiğini daha iyi anlamak için normal fizyolojiyi anlatmakta fayda bulunmaktadır.

Yumurtlama olup yumurta atıldıktan sonra yumurtalıklarda kalan kalıntısal yapıya “Corpus luteum” veya renginden dolayı “sarı cisimcik” adı verilir. Corpus luteum’un görevi, döllenme sonrası gebeliğin devamını sağlamak amacıyla progesteron hormonunu üretmektir. Progesteron hormonunun görevi ise, yeni oluşan bir gebeliğin vücut tarafından reddedilerek atılmasını engellemektir.

Progesteron hormonunun salgılanma süresi, gebeliğin oluşmadığı durumlarda corpus luteum’un ömrü kadar, yani 14 gün olmasına rağmen gebeliğin oluştuğu durumlarda 3 aya kadar devam ederek daha sonrasında yerini plasentaya devreder.

Corpus luteum, gebelik oluşmasına rağmen daha kısa zaman içinde yaşlanır ve görevini plasentaya devredemeden yok olursa bu durumda “Corpus luteum yetmezliği” nden bahsedilir ve gebelik düşükle sonuçlanır.

Corpus luteum yetmezliğinin tanısı rahim iç zarından alınan biopsi (Endometrial biyopsi) ile konur.

Corpus luteum yetmezliğinin tedavisi ise eksikliğin ortaya çıkmaya başladığı dönemde progesteron hormonun ilaçlarla yerine konmasıdır. Bu tedaviye genellikle gebeliğin ilk üç ayında devam edilir.

C) Trombofili

Ayrıntılı bilgi için tıklayınız…

D) Enfeksiyonlar

Listeria monocytogenes, Toxoplasma gondii, Rubella, Herpes Simpleks Virüs (HSV), Measles Virüs, Cytomegalovirüs ve Coxsackie Virüsün kendiliğinden oluşan düşüklerdeki rolü bilinmektedir. Tekrarlayan gebelik kayıpları nedenleri arasında enfeksiyon ajanları %0.5-5 oranında yer almaktadır.

Gebelik kaybına neden olduğu düşünülen mekanizmalar

(1) Fetüs veya plasenta enfeksiyonu,
(2) Plasenta yetersizliği,
(3) Kronik endometritis/endoservitit ve amnionit
(4) Enfekte RİA (rahim içi araç) olarak bilinmektedir.

Ayrıca tekrarlayan gebelik kayıplarında rol oynadığı düşünülen enfeksiyon ajanları arasında Mikoplazma, Üreaplazma, Chlamydia trachomatis ve Listeria monocytogenes de vardır.

E) Anatomik Nedenler

Uterusun yapısal bozuklukları ise myomlar, rahim içi yapışıklıklar (adezyonlar), rahim içinde bir bölmenin olması (Uterin septum), çift rahim (Uterus didelfis) ve diğer şekil bozukluklarıdır. Rahimin şekil bozuklukları düşük veya erken doğum olasılığını artırmaktadır. Bunlar arasında en önemlisi rahimde perde (septum) bulunmasıdır. Septumu olan hastalarda gebe kalma sorunu, düşük olasılığında ve erken doğrum oranında artış görülmektedir. Bu bozukluklar; ya damarlanmayı kötü yönde etkileyerek ya da uterus boşluğunun boyutlarını küçültüp değiştirerek, fetusun yerleşeceği bölgeyi uygunsuz hale getirmektedir. Bu anormalliklerin cerrahi olarak düzeltilmesi düşük oranlarını azaltmaktadır.

Tekrarlayan düşüklere neden olan bir diğer rahim bozukluğu ise daha önce geçirilen kürtaj, myom veya polip ameliyatı ve tüberküloza bağlı rahim içi yapışıklıklardır.

Rahim ağzı yetersizliği özellikle gebeliğin 4. ve 6. ayları arasında rahim ağzının sancısız bir şekilde açılması ve gebelik zarlarının yırtılmasıyla fetusun (bebeğin) dışarı atılmasıyla ortaya çıkan durumdur.Tedavisi genellikle cerrahidir. Üçüncü ayın sonunda rahim ağzına usulüne uygun şekilde dikiş konulabilir (McDonald ve Shirodkar ameliyatları).

F) Bağışıklık Sistemi İle İlgili Nedenler

Ayrıntılı bilgi için tıklayınız…

G) Diğer Faktörler

Sigara, alkol ve stres tekrarlayan düşük nedenleri arasında sayılan diğer önemli faktörlerdir.

TGK Tedavi

Tekrarlayan gebelik kayıplarında nedene yönelik tedavi