Doğal Antikoagülan Eksiklikleri
Koagülasyon sistemini inhibe eden doğal antikoagülan sistemin üyeleri
- Antitrombin (AT)
- Protein C (PC)
- Protein S (PS)
Görevleri koagülasyon sisteminin gereksiz aktivasyonunu engellemek, bir şekilde başlamış trombozun yayılmasını önlemektir. Bunların eksikliğinin venöz tromboz riskini arttırdığı gösterilmiştir.
Genel olarak doğal antikoagülan eksiklikleri iki gruptur:
- Tip-I eksiklik: Molekül az miktarda sentezlenir, miktarın azlığına bağlı olarak fonksiyonel testler de bozuk bulunur.
- Tip II eksiklik: Varyant molekül. Molekül miktar olarak normaldir, ancak fonksiyonu bozuktur.
En sık tip II eksiklik görüldüğünden doğal antikoagülan eksikliği araştırılırken
- İlk aşamada fonksiyonel testleri kullanmak önerilmektedir. Böylece hem tip-I, hem de tip-II eksikliği olan hastaları yakalamak mümkündür. Fonksiyonel testlerde plazma kullanılır, serum kullanılmaz.
- İkinci aşamada immünolojik testler kullanılır. Bu testlerde plazma veya serumdaki doğal antikoagülan miktarı tayin edilir.
AT, PC ve PS eksikliğine yol açan yüzlerce mutasyon tanımlandığından, moleküler genetik araştırmalar oldukça pahalıdır. Sadece özel laboratuarlarda yapılabilmektedir.
AT testlerinin yorumlanması: Fonksiyonel testlerde AT aktivitesi genellikle %80-120 arasındadır. %70’in altındaki değerler AT eksikliğini gösterir.
Edinsel AT düşüklüğü nedenleri
- Trombozun akut döneminde,
- Heparin kullananlarda: Heparin kullanmakta olan hastalarda AT düzeyine heparin kesilip oral antikoagülan tedaviye geçildikten sonra bakılmalıdır.
- Karaciğer yetersizliğinde,
- Nefrotik sendromda,
- Yaygın damar içi pıhtılaşmasında,
- Preeklampside,
- Oral kontraseptif kullananlarda,
- Postoperatif dönemde
Kalıtsal eksiklik için, yukarıda sayılan durumların olmadığının gösterilmesi gerekmektedir. Aile üyelerinde AT düzeyinin düşük bulunması, kalıtsal bozukluk tanısını kuvvetle desteklemektedir.
PC testlerinin yorumlanması: Fonksiyonel testlerde PC aktivitesi genellikle %70-140 arasındadır. Heterozigot PC eksikliği olanlarda PC aktivitesi %50’den az, homozigotlarda %20’den az bulunmaktadır. Homozigot eksiklik daha ağır olursa (%1-5’den az aktivite) yenidoğanda purpura fulminans denen, cilt kapillerlerinde yaygın trombozlarla seyreden bir duruma neden olabilmektedir.
Edinsel PC düşüklüğü nedenleri
- Tromboz sonrası akut dönemde,
- Karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda,
- Oral antikoagülan kullananlarda,
- Yaygın damar içi pıhtılaşmasında,
- Antifosfolipid sendromunda
- Uzun süre hastanede yatan kişilerde
PS testlerinin yorumlanması: Plazmada PS’in %40’ı serbest, %60’ı C4b- bağlayıcı protein (C4b-BP) ile bağlı dolaşır. Bu nedenle PS eksikliğinin laboratuar tanısı oldukça zordur ve bu konuda hala bir standardizasyon sağlanamamıştır. Taramada fonksiyonel testlerin kullanılması önerilmekle birlikte, mevcut fonksiyonel testlerin özgüllüğünün düşük olması ve APC direnci olan hastalarda yanlış sonuçlar vermesi fonksiyonel testlerin kullanılmasını kısıtlamaktadır. Öte yandan PS’in plazmada bağlı ve serbest fraksiyonlarının olması, C4b-BP miktarının akut faz reaktanı olarak değişik durumlarda artıp azalabilmesi immünolojik testleri de komplike hale getirmektedir. PS ölçümünde kullanılan testlerde görüş birliği olmadığı gibi, sonuçların yorumlanması da tartışmalıdır. Fonksiyonel testlerde PS aktivitesi genellikle %70-140 arasındadır. %40’dan az olması konjenital eksiklik lehine değerlendirilmektedir.
Edinsel serbest PS düzeyi nedenleri
- Tromboz sonrası akut dönemde,
- Gebelikte
- antifosfolipid sendromunda
Edinsel serbest ve total PS düzeyi nedenleri
- Oral antikoagülan kullananlarda,
- Karaciğer yetersizliği olanlarda,
- Oral kontraseptif kullananlarda
- Uzun süre hastanede yatan kişilerde
Akut inflamasyon sırasında C4b-BP miktarı artmakta ve serbest PS fraksiyonu bağlı fraksiyona kaymaktadır. Bu durum serbest PS düzeyini relatif olarak azaltmaktadır. PS eksikliğini yorumlarken bu durumlar göz önünde bulundurulmalıdır.
Faktör V G1691A (Leiden) (FVL) Mutasyonu
FV karaciğerde ve megakaryositlerde sentezlenen bir plazma glikoproteinidir. FVa ve FXa birlikte protrombinaz kompleksini yaparlar ve trombin oluşumunda rol oynarlar. Aktive protein C (APC), FVa’yı proteolize uğratarak antikoagülan etkisini gösterir.
G1691A bölgesi, faktör Va’nın APC tarafından yıkılan üç noktasından biridir. FV geninde 10. exonunun 1691 no’lu nükleotidinde G-C değişimi olması, FVa’nın APC tarafından inaktivasyonunu engeller; venöz tromboza eğilim yaratır. Bu bölgede mutasyon, FVa yerine FVL oluşumu ile sonuçlanır. FVL, APC tarafından 10 kat daha yavaş yıkılır. Yani APC’ye dirençlidir.
İlk başlarda taramada APC direnci testi’nin kullanılması önerilmişse de; bu testin oral antikoagülan veya heparin kullananlarda, gebelerde, PS eksikliği olanlarda, lupus antikoagülanı varlığında, FVIII yüksekliğinde veya pıhtılaşma faktör eksiklikleri olanlarda yanlış sonuçlar vermesi kullanımını kısıtlamıştır. Günümüzde ilk aşamada FV Leiden mutasyonu bakılmaktadır.
Faktör V H1299R (FVR2): Bu gen mutasyonu, daha hafif bir APC direnci yarattığından standart TGK olgularında test edilmesine gerek yoktur.
Protrombin G20210A Alleli
Protrombin geninde tanımlanan 20210. pozisyonda G-A değişimi plazma protrombin düzeyini arttırır ve venöz tromboz eğilimine neden olur. Düşüklerle ilişkisi en güzel gösterilmiş olan trombofili mutasyonudur. Tanıda moleküler genetik inceleme önerilir. Mutasyona uğramış protrombinin plazma düzeyi artar. Ancak plazma protrombin düzeyinin ölçümü pek çok klinik durumdan etkilenebileceğinden tarama amacıyla kullanılmamaktadır.
Hiperhomosisteinemi
Hiperhomosisteinemi, kalıtsal ve edinsel nedenler ile gelişebilmektedir. Bu nedenler arasında;
- Vitamin B12 ve folik asit eksikliği,
- Hipotiroidi,
- Böbrek yetersizliği,
- Hematolojik kanserler,
- Bazı kemoterapi ilaçları hiperhomosisteinemiye neden olan en önemli faktörlerdir.
Toplumda son derece nadir (1-2/milyon nüfus) görülen
- Sistatyonin beta sentaz ve
- Metyonin sentaz
eksiklikleri
- Homozigotlarda homosistinüri hastalığına,
- Heterozigotlarda ise hiperhomosisteinemiye yol açmaktadır.
1996 yılında homosistein metabolizmasında görev alan metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimlerini kodlayan genlerde mutasyonlar (MTHFR’ın termolabil varyantı gibi) bildirilmiş, bunların da hiperhomisiteinemi yoluyla hem arter, hem de venöz tromboza eğilim yaratacağı öne sürülmüştür. Oysa bu konudaki bilginin birikmesi ile birlikte MTHFR polimorfizmlerinin beyaz ırkta çok sık olduğu, neredeyse toplumun yarısının heterozigot olduğu; homozigotlarda bile homosistein düzeyinin normal olduğu anlaşılmıştır. Son trombofili kılavuzlarında hiperhomosisteinemi edinsel trombofili nedenleri arasında sınıflanmaktadır. MTHFR mutasyonları bakılması önerilmemektedir.
Diğer Kalıtsal Trombofili Tipleri
Faktör XIII V34L: Bu mutasyonun düşük ile ilişkisi kanıtlanamadığından TGK vakalarında test edilmesine gerek yoktur.
Beta fibrinojen 450 G-A: Bu mutasyon, fibrinojen düzeylerini artırarak inme riskinde yükselmeye neden olur. Düşük ile ilişkisi kanıtlanamadığından TGK vakalarında test edilmesine gerek yoktur.
PAI-1 4G-5G: Bu mutasyonun pıhtılaşma riskini artırdığı bilinmekle birlikte düşük ile ilişkisi kanıtlanamadığından TGK vakalarında test edilmesine gerek yoktur.
GPIIIa L33P (HPA-1): Normal allel A1 olarak tanımlanır. A2 alleli kalp krizi ve inme riskinde artışa neden olmakla birlikte düşük ile ilişkisi kanıtlanamadığından TGK vakalarında test edilmesine gerek yoktur.
MTHFR C677T: Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) geninde 677 pozisyonunda A yerine T alleli taşıyan enzim, ısıya dayanıksız ve düşük aktivitelidir. Bu, plazmada folat konsantrasyonunda düşme ve homosistein konsantrasyonunda artmaya neden olur. Homosistein konsantrasyonu artışı, pıhtılaşma eğilimi yaratır. Ayrıca folik asid düzeyi düşük olan anne adaylarında MTHFR mutasyonu, nöral tüp defektli bebek doğurma riskini daha da fazla artırır. MTHFR polimorfizmleri tüm tromboz kılavuzlarında taramadan çıkarılmıştır.
MTHFR A1298C: Bu mutasyon da homosistein konsantrasyonunu artırmakla birlikte düşük ile ilişkisi kanıtlanamadığından TGK vakalarında test edilmesine gerek yoktur.
ACE I/D: Normal allel I/I olduğu halde D/D allelinde ACE’nin bradikinini inaktive etme ve Anjiotensin II oluşturma etkisi azalır. Düşük ile ilişkisi kanıtlanamadığından TGK vakalarında test edilmesine gerek yoktur.
ApoB R3500Q: Damar sertliği ve kalp krizi ile ilişkili olup düşük ile ilişkisi kanıtlanamadığından TGK vakalarında test edilmesine gerek yoktur.
Apo E (E2, E3, E4): Damar sertliği ve kalp krizi ile ilişkili olup düşük ile ilişkisi kanıtlanamadığından TGK vakalarında test edilmesine gerek yoktur.
Toplumda belli bir sıklığa ulaşmış kalıtsal trombofili nedenleri dışında, oldukça nadir rastlanan bazı özel durumların da varlığı gösterilmiştir: disfibrinojenemi, hipo-displazminojenemi, heparin kofaktör II eksikliği, histidinden zengin glikoprotein eksikliği veya yüksekliği, FXII eksikliği, plazminojen aktivatör inhibitör düzeyi yüksekliği, doku plazminojen aktivatör eksikliği, trombomodulin gen mutasyonları gibi. Bu eksikliklerin testlerinin taramada kullanılması önerilmemektedir.
