Testler, bebeğimde Down sendromu olup olmadığını  kesin olarak söyleyecek mi?

Kesin bilgi veren testler bulunmaktadır. Bu testlere, tanı testleri denir. Ancak, tanı testleri düşük yapma riskini artırır. Bu nedenle, bu test tüm kadınlara önerilmez. Bunun yerine, iki aşamalı testler önerilebilir. Öncelikle, tüm kadınlara düşük riski oluşturmayan bir tarama testi yapılır. Tarama testleri kesin bir sonuç vermez ancak bebeğin Down sendromu olma riskinin yüksek olup olmadığını ortaya koyar. Bu riskin yüksek olduğu anne adaylarına tanı testi yaptırmaları önerilir.

Risk içermeyen bir tanı testi sunamadığımızdan, yalnızca tarama testlerini ve iki aşamalı süreci kullanıyoruz.

Testin her iki aşamasına da katılıp katılmamak sizin seçiminize bağlıdır. Bir tarama testi yaptırmaya karar vermeniz ve bu testin ardından size bir tanı testi önermemiz durumunda, bu testi yaptırıp yaptırmamak tamamen sizin kararınıza bağlıdır. Konunun ilerleyen bölümlerinde iki aşamalı süreç hakkında daha fazla açıklama bulabilirsiniz.

Bir sürü genetik hastalık olmakla birlikte biz bunlardan pek azını doğum öncesinde tanıyabiliyoruz. Bu konuda çalışmalar halen devam ediyor. İyi bir test, en azından bir genetik hastalığı tamamen ekarte edebilmelidir. Tarama testleri bir genetik hastalığı tamamen ekarte etmez. Tanı testlerinde bile yanılma payı vardır.

Down Sendromlu doğum oranının yüksekliği nedeniyle, bunu doğumdan önce, hamilelik döneminde anlayarak önlemler geliştirmeye yönelik birçok tarama yöntemi geliştirilmeye çalışılmıştır.

Tarama amaçlı bir dizi laboratuvar testleri ve ultrasonografik incelemelerin hiçbiri %100 doğruluk oranıyla sonucu ortaya koyamaz. Bu yöntemlerin belirleme değeri, (detection rate) %60 ile %94 arasında değişir. Bir başka deyişle, bu tarama yöntemleri ile her 10 Down Sendromlu hamilelikten, kullanılan yöntemin etkinliğine göre değişmek üzere, 6 veya 9’u önceden saptanabilir.

Tanı testleri, amniosentez ve korionik villus örneği incelemesidir. Bunlardan ilki 2. trimesterde (15. haftadan sonra), ikincisi de 1. trimesterde alınır. Bu yöntemlerin belirleme değeri %100 olmakla birlikte, hem pahalı, hem de invaziv (müdahale gerektiren) yöntemlerdir ve düşük riski oluştururlar. ABD’de her 200 amniosentez işleminden birinde düşük oluduğu ve bu şekilde amniosentez nedeniyle kaybedilen fetüs (cenin) sayısının yılda 1000’in üzerinde olduğu bildirilmektedir.

Bu nedenle, Down Sendromlu hamilelik durumunu anlayabilmek için, öncelikli olarak amniosentez gibi düşük riski olan yöntemlerden çok, zararsız, kolay ve ekonomik olan laboratuvar yöntemleri yaygınlık kazanmıştır. Son dönemdeki çalışmaların çoğunluğu bu alana yoğunlaşmıştır.

Bu konuda non invaziv prenatal tanı testlerini farklı tutmak gerekir. Anne adayının kanından hücre dışı fetüs DNA’sının ayrıştırılıp sınıflandırılarak sayılması esasına dayanan bu yöntemin tanı oranı neredeyse amniyosentez kadar yüksek, bebek kayıp oranı ise tarama testleri kadar düşüktür. Bu testin tek sorunu halen çok pahalı olmasıdır.

Bu testlerin yapılması ne kadar yararlı olacaktır?

Bu soruyu yanıtlamak için, Down Sendromu tarama testi yapılan gruplarla, yapılmayan grupların farkını ortaya koymak gereklidir. Bu konuda ingiltere’de Cuckle ve arkadaşları tarafından geniş kapsamlı bir çalışma yapılmıştır. 200.000 gebenin 100.000’inde Down Sendromu tarama testi uygulanmış, 100.000’ine ise test yapılmamıştır. Daha sonra gebelerde, Down Sendromlu bebek doğum oranı takip edilmiştir. Down Sendromu yönünden tarama testi yapılmayanlarda, 25 yaş grubunda her 1350 doğumda bir Down Sendromlu bebek doğumu görülürken, tarama testi yapılanlarda 4 kat daha az, 5375 doğumda bir görülmüştür. 40 yaş grubunda ise tarama yapılmamışlarda 115 doğumda bir, tarama yapılanlarda ise 12 kat daha az, 1355 doğumda bir gözlenmiştir. Bu sonuçlar da, tarama testlerinin Down Sendromlu bebek doğurma oranını azaltmada ne kadar etkin ve önemli olduğunu ortaya koymaktadır.

Down Sendromu tarama testleri ile ilgili söylenebilecek olan, bu testlerin hem yararlı, hem de gerekli olduğudur.

Aslında yapılan trama testleri yalnız Down Sendromu için yararlı değildir.

Down Sendromu dışında, Üçlü, Dörtlü Tarama Testleri ve integre Test ile Trizomi 18 (Edward Sendromu), Monosomy X (Turner Sendromu), Açık Neural Tüp Defekti (NTD) gibi bozukluklar da aranabilmektedir.

Kromozomal Defektlerin Taranması

Trizomi 21’in prenatal taranmasında kullanılan “screen positive rate” pozitif tarama oranı ile “invasive testing rate” invaziv test oranı terimi sıklıkla birbirlerinin yerine kullanılır, çünkü tarama testi sonucu pozitif olan kadınların büyük bir çoğunluğuna invaziv girişim uygulanır. Aynı şekilde “false positive rate” yanlış pozitiflik oranı terimi yerine de sıklıkla kullanılır, çünkü bebeklerin büyük bir kısmı normaldir.

Trizomi 21 taramasına ilk olarak 1970’li yılların başında ileri anne yaşı kullanılarak başlandı. Amniyosentezin düşük yapma riski taşıdığı biliniyordu ve ayrıca işlemin pahalı olması prenatal tanının tüm topluma sunulmasını engelliyordu. Bu nedenle amniyosentez başlangıçta sadece 40 yaş üzerindeki anne adaylarına önerilebildi. Yavaş yavaş amniyosentezin yaygın hale gelmesi ve güvenilir bir teknik olduğunun anlaşılması üzerine yüksek riskli gurup yeniden tanımlanıp, 35 yaş üstü olarak belirlendi. Yüksek riskli gurup olarak tanımlanan bu gebeler ise bütün gebelerin sadece %5’ini oluşturuyordu.

Son 30 yıl içerisinde, taramanın tanımlanmasında 2 dogmatik politika ortaya çıktı. Birincisi, daha çok özel sağlık sisteminin hakim olduğu ülkelerde, 35 yaş ve üzerini riskli gurup olarak tanımlayan dogma. Buna göre, bir çok gelişmiş ülkede gebe kalma yaşının ilerlemesi nedeniyle gebelerin %15’i tarama pozitif gurup içerisine girmiş oldu. İkincisi ise sağlık hizmetinin devlet tarafından sunulduğu ülkelerdeki dogma olup, bu politika yüksek risk gurubundaki hastaların sadece %5’ine tarama yapma imkanı sağlıyordu. Bu ülkelede son 20 yıl içerisinde sınır yaş 35 den 38’e yükseltildi. Anne yaşı sınırı 38 olarak alındığında, yüksek risk gurubu tüm toplumun %5’idir ve bu trizomi 21’li bebeklerin yaklaşık %30’unu kapsar.

Sadece anne yaşının değil, aynı zamanda anne kanındaki çeşitli fetoplasental ürün konsantrasyonun da göz önüne alındığı yeni tarama tekniği 1980’li yılların sonuna doğru kullanılmaya başlandı. On altıncı gebelik haftasında anne kanındaki alfa feto protein (AFP), ankonjuge estriol (uE3), human koryonik gonadotropin (hCG) (total ve serbest b) ve inhibin-A’nın median değerlerinin trizomi 21’li gebelerde normallerden anlamlı şekilde farklı düzeylerde bulunması, bu maddelerin hepsinin veya bir kısmının kullanılması yolu ile riskli gurubun belirlenebilmesine imkan sağladı. Bu tarama metodu tek başına anne yaşından daha etkiliydi ve aynı invaziv teste yol açma oranı ile (%5), %50–70 trizomi 21’li bebeği tanıyabiliyordu.

Anne yaşı ve 11–13+6 hafta arasında ölçülen fetal NT kalınlığının birlikte değerlendirildiği tarma testi ise 1990’lı yılların başında kullanılmaya başlandı. Bu metod, etkilenmiş bebeklerin yaklaşık %75’ini, yaklaşık %5 pozitif tarama oranı ile tanıyabiliyordu.

Daha sonra ortaya çıkan ve anne yaşı, fetal NT ve anne kanının biyokimyasal analizini (serbest b-hCG ve “pregnancy associated plasma protein” (PAPP-A)) içeren ilk trimestir tarama testi ise etkilenmiş bebeklerin %85–90’ını tanıyabilmekteydi.

Trizomi 21’li bebeklerin %60–70’inde burun kemiğinin 11–13+6 haftada yapılan ultrasonografi muayenesinde görülmediği, 2001 yılında yayınlandı. İlk sonuçlara göre, bu bulgunun birinci trimestir ultrasonografi ve serum biyokimya testine eklenmesi ile “Detection rate” (=sensitivite, =duyarlılık, =tanıma oranı, =yakalama oranı) %95’lerin üzerine çıktı.

Trisomy 21 taramasında kullanılan değişik metotlara ait yakalama oranlarının (YO) %5 yanlış pozitiflik oranı içerisinde kıyaslanması. Trizomi 21’in prenatal taranmasında kullanılan pozitif tarama oranı ile invziv test oranı sıklıkla birbirlerinin yerine kullanılır, çünkü tarama testi sonucu pozitif olan kadınların büyük bir çoğunluğuna invaziv girişim uygulanır. Aynı şekilde yanlış pozitiflik yerine de sıklıkla kullanılır çünkü bebeklerin büyük bir kısmı normaldir.

Kromozomal Defektlerde Hastaya Özgü Risk

Her kadının krozomal defekti olan bir çocuk sahip olma riski vardır. Hastaya özgün bu riskin hesaplanabilmesi için öncelikle hastanın bazal veya önceki riskinin bilinmesi gereklidir. Bazal risk, anne yaşı ve gebelik haftasına bağlıdır. Hastanın bu gebelikteki riskini hesaplamak için bazal risk kullanılan tarama testine uygun olarak değişik katsayılar veya olasılık oranları “Likelihood ratio” ile çarpılır.

Sonografi veya biyokimyasal testlerle elde edilen bir ölçüm sonucunun, kromozamal defekti olan ve olmayan olguların yüzde kaçında bulunduğu hesaplanıp, bu oranların biri birine bölünmesi ile olasılık oranı bulunur.

Yeni risk, her seferinde önceki riskin olasılık oranı ile çarpılması ile elde edilir ve bu artık bir sonraki test için önceki risk yerine geçer. Ardışık tarama olarak da adlandırılan bu olayda biribirinden bağımsız olan farklı testler kullanılır. Eğer kullanılan testler bağımsız değil ise bu durumda birleştirilmiş olasılık oranı hesaplamak için daha karmaşık istatistiksel testlere gereksinim vardır.

Ardışık tarama

Her kadının kromozomal defektli bir bebek sahibi olma riski vardır.

Bazal veya önceki risk anne yaşı ve gebelik haftasına bağlıdır.

Hastaya özel risk bu gebelikte elde edilen tarama testi sonucunun önceki risk ile çarpılması ile hesaplanır.

Her seferinde önceki risk ve olasılık oranı çarpımı ile elde edilen yeni risk bir sonraki test için önceki risk olarak kabul edilir.

Tanı Oranları

Kromozomal Defektlerin Tanısı

İnvaziv tanı metodları

İnvaziv testler:

Fetal kromozomal defektlerin tanısı için invaziv testler gereklidir.

Birinci trimestirde yapılan CVS’e bağlı fetal kayıp riski ile ikinci trimestirde amniyosenteze bağlı olan düşük oranı biribirinin aynıdır.

Amniyosentez 15. gebelik haftasından önce uygulanmamalıdır.

CVS 11. gebelik haftasından önce uygulanmamalıdır.

İnvaziv girişimler iyi eğitilmiş ve deneyimli doktorlar tarafından yapılmalıdır.

Amnioyosentez

Literatürde, amniyosentez yapılmasına bağlı ortaya çıkan riskleri araştıran sadece bir tane randomize çalışma vardır. Bu çalışmada, 14–20 haftalık, 4.606 düşük riskli, sağlıklı, yaşları 25–34 arası olan gebe kadın randomize olarak amniyosentez veya sadece ultrason ile takip edildi.

Total fetal kayıp oranı, amniyosentez yapılan hastalarda kontrol grubundan %1 daha fazlaydı. Ayrıca bu çalışmada, amniyosentez yapılan grupta solunum sıkıntısı sendromu ve pnömoni riski de artmış olarak bulundu.

Amniyosentez 11–14. haftada da uygulanabilir. Fakat, erken amniyosentez ile koriyonik villus örneklemesi “chorionic villus sampling” (CVS) veya ikinci trimestir amniyosentezini kıyaslayan randomize çalısmalarda, erken amniyosentezin %2 daha fazla fetal kayıp ve %1.6 daha fazla talipes ekinovarusa yol açtığı saptandı.

Koryon villus örneklemesi “Chorionic villus sampling” (CVS)

Birinci trimestirde yapılan CVS ve ikinci trimestirde yapılan amniyosentezin fetal kayıp oranlarının aynı olduğu randomize çalışmalarda kanıtlandı. Trans servikal CVS’e bağlı oluşan fetal kayıp oranının daha yüksek olup olmadığı ise tartışmalıdır.

Ultrasonografi eşliğinde amniyosentez ve CVS yapan merkezlerde, girişimin yolu önemli olmaksızın, gebelik kayıp riskleri benzerdir.

Onuncu gebelik haftasından önce CVS uygulanan vakalarda fetal transvers ekstremite anomalisi ve mikrognati riski artar.

Bu nedenle CVS, bu konuda iyi eğitimli doktorlar tarafından 11. haftadan sonra uygulanmalıdır.