Serviks kanseri öncüsü lezyonları ve HPV virüsü - İzmir Karşıyaka Kadın Doğum Merkezi

Serviks kanseri tüm kanserler içinde etiyolojisi en iyi açıklanmış kanserdir. Bu kanser türü dünyada kadın kanserleri arasında üçüncü sırada yeralır. HPV-serviks kanseri arasındaki ilişki, akciğer kanseri -sigara arasındaki ilişkiden daha güçlüdür. Bu nedenle serviks kanseri tanısının erken konulup tedavi etmenin tek yolu smear ve HPV testidir.Serviks kanserinin ilk başlangıç evrelerinde genellikle hiçbir belirti yoktur. Hastalık ilerledikten sonra bulgular yavaş yavaş ortaya çıkar.

Serviks kanseri etiyolojisinin tarihine kısaca bakacak olursak; erken yaşta cinsel ilişkiye başlamak, sık cinsel ilişki, fazla sayıda doğum yapmak, vajinal infeksiyonlar, herpes virüs tip 2 ve son olarak ta insan siğil virüsü (HPV)’nin etiyolojik faktör olarak suçlandığını görürüz. 1980’li yılların başında Alman viroloji uzmanı Harold zur Hausen, servikal intraepitelyal neoplazilerde (CİN) ve serviks kanserinde HPV’nin doğrudan ilişkili olduğunu göstermiştir. Suçlanan diğer faktörler, genç kadınlarda HPV bulaşmasını arttırıcı faktörler olarak kabul edilmektedir.

1980’li yıllardan bu yana otuz yıldır yapılan nükleer ve genetik araştırmalarda HPV’nin serviks kanserindeki rolü iyice berraklık kazanmıştır. 100’ü aşkın HPV DNA tipinden 15 tanesinin serviks kanseri için yüksek riskli olduğu ortaya konmuş ve tüm serviks kanserlerinin %70’den sorumlu olan 2 tanesine (tip 16 ve 18) karşı aşı geliştirilmiştir. HPV ve serviks kanseri ilişkisi diğer birçok kanser etiyolojisinin araştırılmasında da öncü rol oynamıştır.

Belirtiler

Serviks kanserini düşündürebilecek belirtiler arasında, anormal vajina kanamalar (cinsel ilişki sonrası kanama olması dahil), kanlı vajinal akıntı, kasıklarda ağrı, kilo kaybı ve kansızlık sayılabilir.

Serviks kanserinde en önemli risk etkeni HPV olmakla beraber tek başına yeterli değildir. HPV enfeksiyonunun toplumdaki yüksek insidansına rağmen düşük servikal kanser görülme oranı, serviks mukozasının malign transformasyonu için başka faktörlerin de gerekli olduğunun işaretidir. Serviks kanserinin HPV enfeksiyonu dışındaki risk faktörleri; sigara içmek, genç yaşta cinsel aktivitenin başlaması, birden çok cinsel partnerin varlığı, immun yetmezlik, çok sayıda doğum yapmak, uzun süreli doğum kontrol hapı kullanımı, HIV ve HSV gibi cinsel yolla bulaşan diğer enfeksiyonlar ile birliktelik, diyet ve düşük sosyoekonomik durum olarak sıralanabilir.

HPV enfeksiyonu

HPV insanda kansere yakalanma riskini arttıran ve dünyada en sık cinsel yolla bulaşan viral enfeksiyondur.

Seksüel olarak aktif kişilerin yaşam boyu HPV ile enfekte olma olasılığı % 50-60 olarak bildirilmiştir. Genç kadınlardaki HPV enfeksiyonlarının çoğu genellikle klinik belirti vermeden ilk yılda % 70, ikinci yılda ise % 90 oranında bağışıklık sistemi tarafından ortadan kaldırılır. HPV infeksiyonunun ortalama süresinin 8 ay olduğu bildirilmektedir. 8 aydan daha uzun süren HPV DNA pozitifliği kalıcı infeksiyonun göstergesidir. 30 yaş altı genç kadınlarda ( 18- 25 yaş ) HPV enfeksiyonu saptanma oranı 30 yaş üstündeki kadınlardan daha yüksektir. Virusun vücüttan atılabilme olasılığı, virusun tipi ile doğrudan ilişkilidir. Özellikle Tip 16 ve18 in vücuttan temizlenmesi daha uzun sürmektedir.

HPV’a karşı immun cevap geç oluşur. HPV virüsü özellikleri ve yerleşimi nedeniyle ve kanda dolaştığı bir faz olmadığından immun cevaptan kaçması mümkün olmaktadır. HPV’na karşı antikorlar HPV DNA tespitinden 8 -18 ay kadar uzun süre sonra ve düşük düzeyde gelişir. Ancak HPV ile enfekte olan kişilerin hepsinde tespit edilebilir düzeyde antikor cevabı oluşmaz. HPV lezyonlarının gerilemesinde hücresel bağışıklıkta rol oynar. Hücresel bağışıklığın baskıda olduğu HIV (AIDS) enfeksiyonu olan veya transplantasyon yapılan kişilerde HPV lezyonları daha yüksek oranlarda görülür.

Hastaların % 10’unda kalıcı enfeksiyon görülür ve bu olgularda rahim ağzı kanseri (servikal kanser) gelişmesi 10-15 yıllık bir süreci içerir. Yüksek riskli HPV (tip 16, 18) ile kalıcı infeksiyonu olanlar yüksek dereceli kanser öncesi lezyon ( HSIL ) ve servikal kanser gelişmesi bakımından büyük risk altındadır. HPV 16, sitolojik olarak hem normal kadınlarda hem de servikal kanser vakaları arasında en sık tip olmasına rağmen, servikal kanser HPV infeksiyonunun nadir bir komplikasyonudur. Bu nedenle yayılmamış lezyonların PAP smear tarama programları ile erken dönemde yakalanması son derece önemlidir.

Serviks kanseri HPV enfeksiyonlarının bir komplikasyonudur ve onkojenik HPV tiplerinin neden olduğu enfeksiyon kronikleşir ise olguların %1’inde gelişir. Yapılan moleküler analizlerde serviks kanseri olgularının neredeyse tümünde ( % 99.7 ) HPV DNA’sı izole edilmiştir. Serviks kanseri olgularının %99’undan fazlasında, servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) olgularının %94’ünden fazlasında ve diğer anogenital kanserlerin yaklaşık %50’sinde onkojenik HPV DNA’sı saptanmıştır.

HPV 6 ve 11 gibi “düşük riskli” enfeksiyonlar; çocuklarda genellikle kendiliğinden gerileyen, yetişkinlerde ise daha inatçı olabilen ağrılı veya ağrısız siğiller, genital ve anal mukozalarda; karnıbahar görünümünde tek veya çok sayıda ağrısız lezyonlarla karakterizedir. Esas olarak siğil, epitelyal kistler, hiperkeratoz, anogenital, orolarengeal ve farengeal papillomlar gibi selim proliferasyonlara neden olurlar.

Yüksek riskli (High Risk HR) HPV olarak bilinen 16-18 gibi tipleri rahim ağzı, penis, vulva, vajina, anüs, ağız, orafarinks ve diğer mukozal bölge hücre genomuna entegre olarak, bu bölgelerde kansere neden olmaktadır. HR-HPV özellikle serviksin transformasyon zonundaki hücrelerde değişiklik yaparak displazi olarak isimlendirilen, serviks kanseri öncüsü değişimlere sebep olmaktadır. Persistan HR HPV infeksiyonu olan hastalarda uygun kofaktörler varsa prekanseröz lezyonların ileri formları gelişir. Erken tanınmadığı ve tedavi edilmediği takdirde ortalama 10-15 yıl sonra serviks kanserine dönüşür.

HPV tipleri prekanseröz lezyon ve servikal kanserle ilişkilerine göre yüksek risk ve düşük risk HPV tipleri olarak sınıflandırılır.

Yüksek riskli HPV tipleri: 16-18-31-33-35-39-45-51-52-56-58-59-67-68 ve 70’tir.

Düşük riskli HPV tipleri: 6-11-40-42-43-44-54-61-70-72-74-81-83 ve 84’tür.

HPV enfeksiyonlarının klinik belirtileri virusun tipine (HPV 16 ve HPV 18, invaziv serviks karsinomu) , lezyonun lokalizasyonuna (respiratuvar papillomatozis vb.) , bireyin immünolojik durumuna (gebelik veya immun yetmezlik) ve epitelin doğasına (serviksin transformasyon bölgesindeki metaplazik skuamöz epitel, HPV veya diğer kofaktörlerin onkojenik etkilerine daha yatkındır ) bağlıdır.

Bulaşma

HPV’nin bilinen tek konağı insandır. HPV enfeksiyonu en sık cinsel yolla bulaştığı ve bulaşıcılığı çok yüksek olduğu için cinsel aktif kişilerin genel önlemleri alması gereklidir. Kondom kullanımının bulaşıcılığı önlemede yeterli olmadığı bilinmelidir. Epidermal hücrelerde çoğalan virüs, bu hücreler döküldüğünde etrafa yayılarak cinsel ilişki sırasında veya enfekte materyalin direkt ve indirekt teması (eller, ortak kullanılan eşyalar vb.) ile bulaşabilir. HPV virüsü taşıyan bir kişinin kullandığı tuvaleti kullanmak, tuvalet kullanımı sonrası ellerini yıkamayan biriyle tokalaşmak, aynı eşyayı kullanmak ile de bulaş olabilir.

Tanı

İntraepiteliyal servikal neoplazilerde (CIN) kanser öncesi dönemin uzun olması ve kanser öncesi lezyonların etkili bir şekilde tedavi edilebilir olması nedeniyle düzenli servikal sitolojik taramanın yapılması önerilmektedir. Tarama programları ile erken evre servikal değişiklikler, asemptomatik kanser öncesi lezyonlar saptanabilmekte ve etkili bir şekilde tedavi edilebilmektedir.

Serviks kanseri genellikle 25-35 yaşları arasında displazi olarak adlandırılan hafif formu ile başlar. Bu hücreler öncül kanser hücresi olarak değerlendirilir. Zamanla bu hücreler kanser hücrelerine dönüşerek karsinoma in situ olarak (CİS) adlandırılan rahim ağzının dış kısmında sınırları belli bir kanser oluşturur. Bu durum tedavi edilmediğinde rahim ağzının diğer katlarına ve diğer organlara yayılır. Erken dönemde teşhis edilebilen vakaların % 95’inden fazlası iyileşebildiği için erken teşhis çok önemlidir.

Serviks kanserlerinde histolojik tip çoğunlukla skuamöz kanserdir. İnvaziv kanserlerin kanser öncüsü lezyonları servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) olarak adlandırılır. Bunlar CIN I hafif displazi, CIN II orta displazi ve CIN III ağır displazi ve karsinoma in situ olarak üç kategoride incelenir ve serviksteki neoplastik sürecin hafiften şiddetliye doğru giden ve devamlılık arzeden bir yapıda olduğu kabul edilir. CIN III ise şiddetli displazi ve in situ karsinom olgularıyla ilişkilidir. Prekanseröz lezyonlar epiteldeki atipik değişikliklere göre düşük grade (low grade skuamöz intraepitelyal lezyon – LSIL) ve yüksek grade (high grade skuamöz intraepitelyal lezyon – HSIL ) olmak üzere gruplandırılır. CIN I LSIL’e, CIN II ve CIN III HSIL’e dahildir.

HPV enfeksiyonlarının çoğu klinik belirti vermez, latent ve subklinik enfeksiyonlar daha sıktır. HPV, hücre kültürü veya laboratuvar hayvanlarında üretilemez. Bu sebeple HPV’nin tanısı için sitoloji, HPV testi ve biopsi kullanılabilir.

Serviks kanserinde tarama, serviks bölgesinden alınan yaymanın veya biyopsi materyalinin incelenmesi esasına dayanır. Jinekolojik muayene sırasında rahim ağzındaki kanser öncüsü lezyonları belirlemek için rahim ağzından hücre sürüntüsü alınır. Bu hücreler patoloji laboratuarlarında incelenir. Maliyetinin daha uygun ve kolay ulaşılabilir olması nedeniyle günümüzde sitolojik tarama yöntemi olarak genellikle PAP smear kullanılmaktadır. Pap smear’de servikovaginal hücreler Papanicolau boyası ile boyanır ve viral enfeksiyonun varlığını da gösteren sitolojik değişiklikler saptanabilir. PAP smear testi sayesinde HPV infeksiyonunun tanısı mikroskobik olarak hücre içindeki koikilositozun gösterilmesi ile konur ve servikal kanserin erken tanısı henüz preinvaziv lezyon halinde iken yapılabilir.

Yıllık ve düzenli yapılan pap smear incelemesinin yaygınlaşması ile rahim ağzı kanserlerinin büyük bir kısmı erken ve tedavi edilebilir dönemde yakalanabilmektedir. Serviks kanseri için PAP smear tarama programını benimseyen toplumlarda prognoz önemli ölçüde iyileşmiş, serviks kanseri sıklığının azaldığı gösterilmiştir.

Amerika Birleşik Devletlerinde rahim ağzı kanserine yakalananların büyük çoğunluğu ya hiç ya da son 5 yıl içerisinde Pap Smear testi yaptırmamış kadınlardan oluşmaktadır. Pap smear ile kanser taramasında ortalama zaman aralığı halen tartışmalıdır. Amerikan Kadın Doğumcular Derneğinin’nin hali hazırdaki önerisi seksüel yönden aktif tüm kadınların ya da 18 yaşa ulaşan tüm kadınların yıllık Pap smear yaptırmaları ve pelvik muayene olmalarıdır. Daha önce Pap smear ile düzenli takip edilmiş ve negatif sonucu olan hastaların 65 yaşından sonra taramaya devam edilmesinin oldukça düşük bir yarar sağladığı sitolojik taramanın sonlandırılabileceği belirtilmektedir. Fakat CIN2,3 veya adenokarsinom öyküsü olanlarda histerektomi olmuş olsa bile taramaya 2 yılda bir veya daha sık devam edilmesi önerilmektedir. Pap smear testi bağışıklık sistemine ait bir bozukluğu olan, organ transplantasyonu yapılmış veya kemoterapi görmüş kadınlarda 6 ay ara ile tekrarlanmalıdır.

HPV Testinin Kullanımı

HPV testinin başlıca üç kullanım alanı vardır;

Servikal kanser taramasında 30 yaşın üstündeki kadınlarda Pap smear testi ile birlikte kullanımı
AS-CUS (önemi belirlenemeyen atipik skuamöz hücreler) tanısı alan kadınların yönlendirilmesinde
Kanser öncesi lezyonlar için tedavi edilen hastaların takibinde

HPV DNA testinin servikal kanser öncüsü lezyonları tespit etmede sensitivitesi (% 84–100 ) Pap smearden daha yüksektir. Fakat spesifitesi % 64- 95 olup daha düşüktür. Pap testinin yüksek grade lezyonların tespiti için sensitivitesi % 50-60 arasında olmasına rağmen spesifitesi % 90’ın üzerindedir.

Tarama Aralıkları

21 yaş altına tarama önerilmezken, 21-29 yaş arasında ise sitolojik taramanın 3 yılda bir yapılması önerilmektedir.
30-64 yaş arasında ise sitolojik tarama ve HPV DNA testinin birlikte yapılması (ko-test, bu testin 5 yılda bir yapılması) önerilmektedir.
Normal Pap smear ve negatif HPV DNA testinin doğruluk değeri % 99-100’dür. Bu kadınlarda tarama aralığı üç yıla çıkarılabilir.
ASCUS pozitif vakalarda üç seçenek vardır; 4-6 ay sonra Pap testi tekrarı, hemen kolposkopi veya HPV DNA testi. ASCUS raporu olan vakaların % 80’i normal servikal sitolojiye sahiptir, % 5-17’sinde HSIL mevcuttur.
Servikal sitoloji normal ama HR HPV DNA pozitif ise, 6-12 ay sonra her iki test de tekrarlanır. Tekrar yapılan test sonucu persistan HR-HPV infeksiyonu pozitif ise ya da sitolojik test pozitif ise kolposkopi yapılır.
ASCUS pozitif iken HR-HPV negatif ise 6-12 ay sonra test tekrarlanır,
ASCUS pozitif iken HR HPV testi pozitif sonuç alınırsa kolposkopi önerilir. HR-HPV test sonucunun pozitifliği HSIL varlığı ile son derece korele olup sensitivite % 95’tir.

Kalıcı Yüksek Riskli HPV infeksiyonu olan kadınların en az % 50’sinde HSIL gelişir. Yüksek Riskli HPV testinin 30 yaş üstü kadınlara yapılması ile risk altındakiler erken tanınır.

Kanser öncesi lezyonlar için tedavi edilen hastaların takibinde de HPV testi kullanılabilir. Rezidüel ya da rekürren prekanseröz lezyonların gelişme sıklığı % 5-18 arasında değişir. Tedavi yapılan hastaların takibinde 6-12, ay sonra sitoloji yanısıra HPV DNA testinin yapılması önerilmektedir.

Tedavi ve Korunma

HPV infeksiyonlarının kadınlardaki tedavisinde Dünya Sağlık Örgütü genel olarak lezyonları iki başlık altında toplamaktadır;

Servikste kanser öncüsü olduğu düşünülen lezyonlar
Serviks dışı genital siğiller

Serviksin kanser öncüsü lezyonlarında amaç mümkün olduğunca tüm transformasyon zonunun ortadan kaldırılması (LEEP veya konisazyon) ve hastanın genelde 6 ayda bir smear ve diğer yöntemlerle kontrol edilmesidir. Başlıca tedavi yöntemleri kriyoterapi, lazer, elektrokoter ve cerrahidir. Erkeklerdeki HPV infeksiyonlarının tedavisi kadındaki eksternal genital organlarının tedavisi gibidir. Her iki cinste de tekrarlayan olgularda lokal 5-FU uygulanabilir. İnterferonun sistemik ve/veya lezyon içine uygulanması da yaralıdır. Ancak pahalı oluşu nedeniyle interferon önerilmemektedir. Serviks dışı genital HPV infeksiyonu tedavisindeki amaç ise enfeksiyonun başka bireylere geçişini önlemek ve kişiyi psikolojik olarak rahatlatmaktır.

Cinsel yolla bulaşan bir enfeksiyon olduğundan cinsel hayatı aktif olan insanların genel önlemleri alması, HPV infeksiyonundan korunmada çok önemli bir yoldur. Ancak bulaştırıcılığı çok yüksek olduğundan bazı durumlarda kondom kullanımı bile yetersiz kalmaktadır. Bu sebeple riskli kişilerle cinsel temastan kaçınılması ve kadınların rutin jinekoloji muayenelerini aksatmamaları önerilmektedir.

https://izmirkarsiyakakadindogummerkezi.com/serviks-kanseri-oncusu-lezyonlari-hpv-virusu/